1 таблетка 250 мг содержит:
действующее вещество: абиратерона ацетат 250,0 мг;
вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный 7,2 мг, кроскармеллоза натрия 35,8 мг, лактозы моногидрат 198,7 мг, магния стеарат 10,7 мг, натрия лаурилсульфат 28,6 мг, повидон К-30 35,7 мг, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101) 148,3 мг.
Препарат Абиратерон Канон в комбинации с преднизолоном предназначен для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
другие антагонисты гормонов и их прочие аналоги.
Абиратерона ацетат in vivo превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно подавляет активность фермента 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путём 17α-гидроксилирования и разрыва связи С17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион, соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках.
Андроген-чувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, снижающее концентрацию андрогенов. Антиандрогенная терапия, например, применение агонистов люлиберина или проведение орхидэктомии, ослабляют синтез андрогенов в яичках, но не влияют на синтез андрогенов в надпочечниках и в опухоли. Применение абиратерона совместно с агонистами люлиберина (или орхидэктомией) снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения.
Абиратерон снижает концентрацию тестостерона и других андрогенов в сыворотке ниже тех показателей, которые удается получить на фоне применения агонистов люлиберина или после орхиэктомии. Это происходит из- за селективного ингибирования фермента CYP17, который требуется для биосинтеза андрогенов. Концентрация простат-специфичного антигена (ПСА) служит биомаркером у пациентов с раком предстательной железы.
Применение спиронолактона
Пациентам, принимавшим участие в основных клинических исследованиях абиратерона, не разрешалось применять спиронолактон, т.к. его молекулы связываются с рецепторами андрогенов и могут повышать уровень ПСА.
Анальгетический эффект
Доля пациентов, у которых отмечался паллиативный анальгетический эффект, была достоверно выше при использовании абиратерона, по сравнению с группой плацебо. Кроме того, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у меньшей доли пациентов, получавших абиратерон, отмечалось прогрессирование болевого синдрома.
Риск развития костных осложнений
По сравнению с группой плацебо у меньшей доли пациентов, получавших абиратерон, отмечались случаи поражения костной ткани, к которым были отнесены патологический перелом, спинальная компрессия, паллиативное облучение кости, хирургическое лечение кости.
Фармакокинетика абиратерона ацетата и абиратерона была изучена у здоровых добровольцев, у больных с поздними стадиями метастатического рака предстательной железы и у неонкологических пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Абиратерона ацетат in vivo быстро превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов.
Абсорбция
При пероральном применении абиратерона натощак время достижения максимальной концентрации абиратерона в плазме крови составляет приблизительно 2 часа. Прием абиратерона с пищей по сравнению с приемом препарата натощак приводит к 10-кратному увеличению площади под кривой «концентрация – время» (AUC) и 17-кратному увеличению максимальной концентрации абиратерона (Cmax) в зависимости от жирности принятой пищи. Принимая во внимание нормальное разнообразие содержания и состава пищи, прием абиратерона с пищей обладает способностью оказывать разнообразное системное воздействие. Поэтому абиратерон нельзя принимать с пищей.
Распределение
Связывание с белками плазмы меченого 14С-абиратерона составляет 99,8%. Кажущийся объем распределения составляет приблизительно 5630 л, что свидетельствует о том, что абиратерон активно распределяется в периферических тканях.
Метаболизм
При пероральном применении 14С-абиратерона ацетата в капсулах, абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который в свою очередь подвергается метаболизму, включая сульфатирование, гидроксилирование и окисление, главным образом в печени. Большая часть циркулирующего 14С-абиратерона (приблизительно 92%) находилась в форме метаболитов абиратерона. Из 15 поддающихся обнаружению метаболитов на каждый из двух основных метаболитов - абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат - приходилось по 43% общей радиоактивности.
Выведение
По данным исследований, проведенных с участием здоровых добровольцев, средний период полувыведения абиратерона в плазме составляет приблизительно 15 часов. При пероральном приеме меченого 14С-абиратерона ацетата в дозе 1 г приблизительно 88% радиоактивной дозы выводилось через кишечник и приблизительно 5% выводилось почками. Основными веществами, найденными в фекалиях, являлись неизмененный абиратерона aцетат и абиратерон (приблизительно 55% и 22% введенной дозы соответственно).
Препарат Абиратерон Канон в комбинации с преднизолоном предназначен для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
Рекомендуемая суточная доза препарата Абиратерон Канон составляет 1 г (4 таблетки по 250 мг) 1 раз в день на голодный желудок, за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Препарат Абиратерон Канон применяется вместе с низкими дозами преднизолона. Рекомендуемая доза преднизолона составляет 10 мг/сут.
Препарат Абиратерон Канон нельзя принимать с пищей.
В течение 1 часа после приёма препарата не рекомендуется приём пищи.
До начала лечения препаратом Абиратерон Канон, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно следует измерять активность сывороточных трансаминаз и концентрацию билирубина. Артериальное давление, концентрацию калия в крови и степень задержки жидкости в организме следует оценивать ежемесячно. При пропуске очередной суточной дозы препарата Абиратерон Канон, преднизолона на следующий день следует принять обычную дозу пропущенного препарата.
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени
Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени не требуется. Нет данных об эффективности и безопасности абиратерона ацетата при неоднократном применении у пациентов с нарушением функции печени, умеренной или тяжёлой степени (класс B или C по Чайлд-Пью), поэтому невозможно предсказать необходимую коррекцию дозы. Препарат Абиратерон Канон нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени.
Если в ходе лечения препаратом у пациентов развились признаки гепатотоксичности (повышение активности аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы, в 5 раз превышающее верхнюю границу нормы, или концентрации билирубина, в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы), терапию следует немедленно прекратить до полной нормализации показателей функции печени.
Повторную терапию у пациентов с нормализовавшимися показателями функции печени можно начать с уменьшенной дозы 500 мг (2 таблетки) 1 раз в день. В этом случае контроль активности сывороточных трансаминаз и концентрации билирубина должен осуществляться как минимум каждые 2 недели в течение 3 месяцев, а затем ежемесячно. Если признаки гепатотоксичности возникают при приёме дозы 500 мг, терапию препаратом Абиратерон Канон следует прекратить.
Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжёлая форма гепатотоксичности (активность аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), препарат Абиратерон Канон следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.
Особые группы пациентов
Применение у пациентов с печёночной недостаточностью
Для больных, имеющих до начала лечения нарушение функций печени лёгкой степени (класс A по классификации Чайлд-Пью), коррекции дозы препарата не требуется. Препарат Абиратерон Канон нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, класс B и C по классификации Чайлд-Пью.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
Для больных с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.
Тем не менее препарат Абиратерон Канон нельзя назначать пациентом, больным раком предстательной железы, с нарушением функции почек тяжёлой степени, поскольку клинические данные о применении абиратерона у таких пациентов отсутствуют.
Данных о применении абиратерона у беременных женщин нет. Абиратерон противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам. Неизвестно, выводится ли абиратерона ацетат или его метаболиты с молоком.
Для детей применение препарата Абиратерон Канон неактуально, поскольку у данной возрастной категории не бывает рака предстательной железы.
Гиперчувствительность к активному компоненту или любому вспомогательному веществу препарата;
Детский возраст до 18 лет;
Средняя и тяжёлая степень печёночной недостаточности;
Тяжёлая степень почечной недостаточности.
Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении абиратероном являются периферические отеки, гипокалиемия, повышение артериального давления, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, увеличение активности аспартатаминотрансферазы, увеличение активности аланинаминотрансферазы, диспепсия, переломы.Нежелательные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов с использованием следующей классификации частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.
Инфекционные заболевания
Очень часто: инфекции мочевыводящих путей.
Часто: сепсис.
Нарушения со стороны эндокринной системы
Нечасто: недостаточность функции надпочечников.
Влияние на результаты лабораторных исследований
Очень часто: гипокалиемия.
Часто: гипертриглицеридемия, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто: переломы (за исключением патологических переломов).
Нечасто: рабдомиолиз, миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: гематурия.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Очень часто: повышение артериального давления.
Часто: сердечная недостаточность, в том числе острая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка; стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия.
Очень редко: удлинение интервала QT и полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (наблюдаются у пациентов с гипокалиемией или сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями).
Частота неизвестна: инфаркт миокарда.
Нарушения со стороны дыхательной системы
Редко: аллергический альвеолит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диарея.
Часто: диспепсия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Редко: молниеносный гепатит, острая печёночная недостаточность.
Общие нарушения
Очень часто: периферические отёки.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: кожная сыпь.
Данные о передозировке абиратероном ограниченны. Специфического антидота нет. В случае передозировки приём абиратерона следует прекратить. Следует проводить общие поддерживающие мероприятия, включая контроль аритмии. Также следует контролировать функцию печени.
Потенциальное влияние других препаратов на воздействие абиратерона
При исследовании фармакокинетического взаимодействия сильного индуктора изофермента CYP3A4 на здоровых добровольцах - рифампицина 600 мг в день в течение 6 дней и затем разовой дозы абиратерона ацетата 1000 мг - средняя плазменная AUC∞ абиратерона снижалась на 55 %.
Следует избегать совместного применения абиратерона и сильных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой продырявленный). Назначение данной группы препаратов возможно только после тщательной оценки клинической эффективности.
В клинических исследованиях фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств у здоровых добровольцев применение кетоконазола, сильного ингибитора изофермента CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона.
Потенциальное влияние абиратерона на действие других лекарственных препаратов
Абиратерон ингибирует печёночные изоферменты, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов, - CYP2D6 и CYP2C8.
В клиническом исследовании при определении эффективности абиратерона ацетата (плюс преднизолон) на одну дозу субстрата декстрометорфан CYP2D6 системное воздействие декстрометорфана увеличивалось примерно в 2,9 раза. AUC24 для декстрорфана, активного метаболита декстрометорфана, увеличилась примерно на 33 %.
Рекомендуется с осторожностью назначать абиратерон пациентам, получающим препараты, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6, особенно это касается препаратов с узким терапевтическим индексом. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов с узким терапевтическим индексом, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6, в том числе таких препаратов, как метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон и трамадол.
В таком же исследовании при определении эффективности абиратерона ацетата (плюс преднизолон) на одну дозу CYP1A2 субстрата теофиллина не наблюдалось системного воздействия субстрата теофиллина.
В исследовании CYP2C8 взаимодействия препарат-препарат на здоровых добровольцах AUC пиоглитазона была увеличена на 46 % и AUCs М-III и M-IV, каждого из активных метаболитов пиоглитазона, снизилась на 10 % при введении пиоглитазона вместе с одной дозой абиратерона ацетата 1000 мг. Хотя эти результаты показывают, что не ожидается клинически значимых увеличений в воздействии, если абиратерон применяют в сочетании с другими препаратами, которые элиминируются преимущественно CYP2C8, пациенты должны наблюдаться на наличие признаков токсичности, связанных с субстратом CYP2C8 с узким терапевтическим индексом, если он используется одновременно с абиратероном.
Примеры лекарственных препаратов, метаболизируемых CYP2C8, включают пиоглитазон и репаглинид .
Лекарственные средства, способные удлинять интервал QT
Поскольку андрогенная депривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT, рекомендуется проявлять осторожность при применении абиратерона с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, или лекарственными средствами, способными вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические лекарственные средства класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты и т.д.
Совместное применение со спиронолактоном
Спиронолактон связывается с рецепторами андрогенов и может способствовать повышению концентрации ПСА. Применение спиронолактона не рекомендовано у пациентов, принимающих абиратерон.
Приём абиратерона одновременно с пищей значительно увеличивает всасывание абиратерона. Эффективность и безопасность абиратерона, принятого с пищей, не установлена. Абиратерон нельзя принимать с пищей.
Повышение артериального давления, гипокалиемия, задержка жидкости и сердечная недостаточность вследствие избытка минералокортикоидов
Абиратерон может вызвать повышение артериального давления, гипокалиемию и задержку жидкости из-за повышения концентрации минералокортикоидов вследствие ингибирования фермента CYP17. Приём кортикостероидов ослабляет стимулирующее действие адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и тяжести этих побочных реакций. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов, клиническое состояние которых может ухудшиться при повышении артериального давления, развитии гипокалиемии или задержке жидкости в организме (например, у пациентов с сердечной недостаточностью, недавно перенесённым инфарктом миокарда, с желудочковой аритмией, тяжёлой или нестабильной стенокардией и лиц с серьёзными нарушениями функции почек).
В пострегистрационном периоде у пациентов с гипокалиемией или сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями во время применения абиратерона наблюдались удлинение интервала QT и полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт».
Абиратерон следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, безопасность препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка
